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中科院澳门正规网站严景华研究员与高福院士团队在PD-1抗体药物作用机制研究方面取得重要进展

作者: 发布时间:2019.04.23 文章来源:

  近年来,PD-1/PD-L1阻断型抗体药物在肿瘤免疫治疗中取得了突破性进展,目前已经批准了多个抗体药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤等多种适应症中的临床应用。严景华研究员和高福院士团队多次合作,解析了全球上市的第一个PD-1抗体药物nivolumabOpdivo)及PD-L1抗体药物avelumab (Bavencio)  durvalumab (Imfinzi)的作用机制(Nature Communications 2017Cell Research 2017Protein Cell 2018)。近日,两团队再次合作对团队筛选的多个PD-1单抗结合表位及功能进行了系统评价,同时对中国第一个获批上市的PD-1单抗toripalimab(拓益)的作用机制进行了研究,成果分别发表在iSciencemAbs杂志。 

  研究团队筛选到了两株能够特异性活化T细胞的PD-1抗体GY-5GY-14。进一步通过NCG免疫缺陷鼠肿瘤模型,评价了GY-5GY-14的肿瘤抑制活性,并完成了人源化改造,获得了人源化的单克隆抗体。通过结构生物学手段,团队进一步解析了toripalimabGY-5GY-14PD-1的复合物结构,并对PD-1的糖基化修饰是否影响其与这些抗体的结合进行了评价。Toripalimab是君实生物开发的PD-1抗体,目前已经被批准用于黑色素瘤的临床治疗。 通过结构分析,发现这三个抗体主要结合在PD-1FG loop区,而这个FG loop对于PD-1/PD-L1的结合也具有重要贡献。FG loop在结合不同抗体是呈现显著的构象差异。结合之前本团队及其他团队报道的另外两个已上市的PD-1抗体nivolumabpembrolizumab主要结合NloopC’D loop,因此,这三个抗体结合的FG loopPD-1治疗性抗体的一个新位点,对于开发新的PD-1/PD-L1抑制剂,尤其是小分子抑制剂提供了重要的基础。 

  PD-1分子是一个高度糖基化的蛋白,在本研究解析的PD-1与抗体的复合物结构中,能够看到N49, N58, N116位点的糖基化修饰,而N58位点的糖基化修饰靠近其与这三个抗体的结合面。因此,本研究进一步对不同表达系统制备的PD-1蛋白与这三个抗体的亲和力进行了检测,以评价糖基化修饰是否会影响抗体的结合。结果表明,HEK-293T细胞表达的PD-1蛋白(完全糖基化)和大肠杆菌表达后体外复性获得的PD-1蛋白(完全无糖基化)与这三个抗体的亲和力无显著差异,这表明这三个抗体与PD-1的结合并不受糖基化修饰的影响。 

  综上所述,不同的PD-1抗体药物尽管都具有阻断PD-1PD-L1的相互作用的功能,但是不同的抗体结合表位有明显差异,这可能暗示已经上市或准备上市的PD-1抗体药物可能具有各自独特的特征。因此,结构和功能的解析将为开发新一代抑制剂提供重要参考。 

  . PD-1抗体作用机制及其与PD-1的结合

  文章链接: 

   

  https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19420862.2019.1596513 

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